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Jun 12, 2023

Explorando ND

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12226 (2023) Citar este artigo 210 Acessos 1 Detalhes da Altmetric Metrics O metabolismo energético bacteriano tornou-se um alvo promissor para a próxima geração

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12226 (2023) Citar este artigo

210 acessos

1 Altmétrico

Detalhes das métricas

O metabolismo energético bacteriano tornou-se um alvo promissor para a quimioterapia da tuberculose de próxima geração. Uma estratégia para dificultar a produção de ATP é inibir as oxidases respiratórias. A cadeia respiratória do Mycobacterium tuberculosis compreende um citocromo bcc:aa3 e um citocromo bd ubiquinol oxidase que requerem uma abordagem combinada para bloquear a sua atividade. Foi relatado anteriormente que um composto do tipo quinazolina denominado ND-011992 inibe ineficazmente as bd oxidases, mas atua bactericida em combinação com inibidores da citocromo bcc: aa3 oxidase. Devido à semelhança estrutural do ND-011992 com os inibidores do complexo respiratório I do tipo quinazolina, suspeitamos que este composto também seja capaz de bloquear outros complexos da cadeia respiratória. Aqui, sintetizamos ND-011992 e um derivado de bromo para estudar seu efeito nos complexos da cadeia respiratória de Escherichia coli. E, de fato, descobriu-se que o ND-011992 inibe o complexo respiratório I e a bo3 oxidase, além das oxidases bd-I e bd-II. Os valores de IC50 estão todos na faixa micromolar baixa, com a inibição do complexo I proporcionando o valor mais baixo com um IC50 de 0,12 µM. Assim, o ND-011992 atua tanto nas quinona redutases quanto nas quinol oxidases e pode ser muito adequado para regular a atividade de toda a cadeia respiratória.

A tuberculose causada pelo Mycobacterium tuberculosis é uma das doenças infecciosas com maior número de causas de morte no mundo, afetando principalmente os países em desenvolvimento1. Com o surgimento da COVID-19, a tuberculose foi brevemente substituída como principal causa de morte por uma única doença infecciosa, mas voltará a desempenhar um papel importante no futuro. Como a medicação convencional está apresentando cada vez menos sucesso devido ao desenvolvimento de multimedicamentos (MDR) e extensivamente resistentes a medicamentos (XDR)2, há uma necessidade urgente de novos medicamentos. Os complexos enzimáticos do M. tuberculosis envolvidos no metabolismo energético que sintetizam a grande maioria do ATP entraram recentemente no foco de interesse para o desenvolvimento de novos antibióticos3,4,5. Uma grande dificuldade no controlo da tuberculose é que o M. tuberculosis pode entrar numa fase não replicante6 quando exposto a situações de stress, como a falta de oxigénio, e pode persistir nesta fase durante muito tempo. Importantes para este mecanismo de sobrevivência são os complexos enzimáticos responsáveis ​​pelo metabolismo energético, como a bd oxidase, que é regulada positivamente nestas condições7. A cadeia respiratória do M. tuberculosis é composta por duas oxidases terminais8. Sob alta tensão de oxigênio, a citocromo bcc:aa3 oxidase é produzida, enquanto em condições de baixo oxigênio a bd oxidase é ativa. Estudos anteriores mostraram que a inibição de ambas as oxidases terminais de M. tuberculosis resultou numa supressão eficaz do crescimento de micobactérias tolerantes a antibióticos9. A inibição da citocromo bcc:aa3 oxidase é alcançada pelo candidato a medicamento Telacebec (Q203), que já foi testado em um ensaio de eficácia clínica de fase 2a10. Para evitar que o M. tuberculosis utilize a via alternativa para a transferência de electrões, mantendo a respiração e, portanto, a síntese de ATP11, a citocromo bd oxidase tem de ser inibida em combinação com a citocromo bcc:aa3 oxidase. Recentemente, foi identificado um pequeno composto orgânico N-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)quinazolin-4-amina (também chamado ND-011992) que demonstrou inibir o citocromo bd oxidase9. No entanto, o uso potencial do ND-011992 como medicamento antituberculose é dificultado pelas suas fracas propriedades farmacocinéticas, conforme já mencionado na publicação original9. Assim, a otimização da estrutura principal é urgentemente necessária para melhorar o potencial inibitório e a farmacocinética do ND-0119928,9.

Além disso, um inibidor semelhante à base de quinazolina, 4-N-[2-(4-fenoxifenil)etil]-quinazolin-4,6-diamina (EVP4593), foi relatado por um de nós como inibindo o complexo mitocondrial I, outro importante complexo enzimático de a cadeia respiratória12. A estrutura central aromática comum de ND-011992 e EVP4593 abriu a questão de saber se ND-011992 é específico para bd oxidase ou se também poderia inibir o complexo I (Fig. 1).